Paskui imuninį ciklą

Interviu

Galbūt viskas vyksta laboratorijoje tarp burbuliuojančių mėgintuvėlių ir besisukančių centrifugų arba popieriais apkrautame kabinete, arba ir ten, ir ten, kur mokslininkas išplėstomis akimis ir pasišiaušusiais plaukais kažką skubotai rašo. Jis arba ji piešia raides, rodykles ir žymi formules ant lapų, lentoje arba ant langų. Žinoma, langai būtų geriau, nes galėtumėme matyti ir užrašus, ir „išprotėjusį“ rašytoją.
Priešvėžinio imuniteto ciklas, kurį sukūrė Danas Chenas ir Ira Mellmanas, tapo priešvėžinės imunoterapijos tyrimų moksliniu modeliu. Toliau demonstruojamose skaidrėse bus paaiškintas kiekvienas šio ciklo žingsnis.

Neabejotinai anksčiau girdėjote ir žinote, ką reiškia šūksnis "Eureka!". Taip sušunka kažką atradę mokslininkai filmuose. Deja, realybėje viskas atrodo kitaip.


Realybėje tai atrodo šitaip:
Visų pirma, įsivaizduokite barą – padorią įprastinę San Francisko užeigą, pavyzdžiui, „Dogpatch“ vyno barą. Šiame bare yra organinio vyno, prie jo nesunkiai rasite laisvą parkavimosi vietą.

 

 

Priešvėžinio imuninio atsako ciklas, kurį sukūrė Danas Chenas ir Ira Mellmanas, tapo priešvėžinės imunoterapijos tyrimų moksliniu modeliu. Toliau demonstruojamose skaidrėse bus paaiškintas kiekvienas šio ciklo žingsnis.

 

 

Įprastinis trečiadienio vakaras. Baras yra maždaug penkiolika minučių kelio važiuojant į šiaurę nuo „Oyster Point“ industrinio parko, kuriame įsikūrusios iš plieno ir stiklo suprojektuotos „Roche-Genentech“ laboratorijos, stovinčios prie pat San Francisko paplūdimio. Bare prie kampinio staliuko greta sėdi du lankytojai. Jie susijaudinę kalbasi ir kažką paišo ant servetėlių – atrodo, kad jie ekstazės būsenoje, o galbūt tik šiek tiek išgėrę.


Dabar apie minėtus baro lankytojus – Irą ir Daną. Jie gana dažnai užsuka į barą po darbo. Atsitiktiniam stebėtojui, pakėlusiam akis nuo nešiojamo kompiuterio, šie žmonės gali pasirodyti keistoka pora. Vyras kairėje atrodo kaip Grinvičo profesorius – nedidukas akademikas, namuose dėvintis švarką su lopais ant alkūnių, galbūt derinantis mandoliną. Jo kolega dešinėje yra maždaug penkiolika metų jaunesnis, šiaurės kalifornietis, kilęs iš Bostono, tvarkingais plaukais, dabitiškai pasipuošęs tvarkingai susagstytais marškiniais. Jis atrodo kaip draugiškas naujos bendrovės vadovas, laisvalaikiu žaidžiantis krepšinio komandoje.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Danas Chenas (kairėje) ir Ira Mellmanas.

 

Abu šiuos vyrus sieja kur kas daugiau nei tik meilė gerai muzikai ir vynui. Abu jie – daug pasiekę mokslininkai. Mokslų daktaras Ira Mellmanas yra beveik visų įmanomų vadovėlių apie ląstelės biologiją bendraautorius. Jis yra Nacionalinės mokslų akademijos narys, buvęs Jeilio universiteto profesorius, gavęs daugiau akademinių apdovanojimųnegu kiti žmonės gali įsivaizduoti. Mokslų daktaras, medikas Dan Chen yra onkologas, anksčiau dirbęs Howard Hughes medicinos institute, o šiuo metu vadovaujantis Stanfordo universiteto vėžio centro metastazavusios melanomos klinikai.

Abiejų vyrų karjera bendrovėje „Roche“ buvo stulbinanti – jie yra žmogaus imuninės sistemos tyrimų grupės lyderiai. Abu jie kovoja su bendru priešu – vėžiu.
Šių tyrėjų dėka bendrovėje „Roche“ buvo sukurta visa eilė daug žadančių tiriamųjų imunoterapinių vaistų. Dabar jie turi sukurti kažką naujo – laukiama perversmo. Galbūt įvyks kažkas panašaus kaip filmuose – pageidautina su laiminga pabaiga.
 

Vėžio ląstelės maskuojasi, todėl imuninė sistema jas „mato“ kaip normalias ląsteles. Priešvėžinė imunoterapija „nuplėšia“ maskuotę.

 

Žmogaus imuninė sistema yra nuosava žudymo mašina, kuri gali atpažinti ir sunaikinti visas svetimas organizmui daleles – virusus, bakterijas, mutavusias nuosavo kūno ląsteles. Imuninė sistema yra aiški, kompleksinė struktūra, kuri susiformavo per daugelį genetinių klaidų ir bandymų metų. Ji veikia 99,9999% laiko. Problema atsiranda per likusius 0,0001% laiko.
Per šį trumpą 0.0001% laiką atsiranda pavojingai pakitusi ląstelė, o imuninė sistema nepajėgia jos atpažinti arba sunaikinti – susergama vėžiu. Vėžio ląstelės maskuojasi ir apgauna imuninę sistemą, kuri užsimaskavusią ląstelę priima kaip savą. Priešvėžinė imunoterapija turi pašalinti maskuotę, kad imuninė sistema galėtų pažinti, paveikti ir sunaikinti pakitusią ląstelę, kol ji dar nepridarė žalos.

NUO MOKSLINIŲ TYRIMŲ PRIE PRAKTIKOS

Priešakinė kovos su vėžiu fronto linija yra laboratorijoje – daktaras I. Mellmanas yra „Roche“ vėžio imunologijos padalinio viceprecidentas, o daktaras D. Chenas – priešvėžinės imunoterapijos padalinio vadovas. I. Mellmanas atsako už komandos, kuriančios naujos kartos vaistus, kurie „įdarbina“ žmogaus imuninę sistemą atpažinti ir sunaikinti vėžines ląsteles, formavimą, o jo kolega D. Chenas tiria šių vaistų efektyvumą.
Ira Mellmanas nesvajojo tapti priešvėžinės imunologijos tyrėju ar bet kokios kitos srities mokslininku. Jis išvyko iš gimtojo Niujorko į Ohajo Oberlino koledžą studijuoti muzikos – tai buvo jo tėvo patarimas. Biologijos kursas pakeitė I. Mellmano planus. Jis baigė doktorantūros studijas Jeilio universitete, po doktorantūros dirbo Rokfelerio universitete, o vėliau grįžo į Jeilį. Nuo tada prasidėjo įspūdinga daugiau kaip 20 metų trunkanti karjera, apie kurią daugelis mokslininkų gali tik pasvajoti. I. Mellmanas džiaugėsi savo darbu ir jam sekėsi. Jis vadovavo medicinos mokyklos skyriui, tapo vėžio centro direktoriumi. Atrodo, kad karjeros viršūnė buvo pasiekta, bet I. Mellmanas norėjo pasiekti dar daugiau.
I. Mellmano sprendimą palikti daugelio geidžiamą akademinį darbą nulėmė žmogiškasis faktorius – du jo vaikai sirgo lėtinėmis uždegiminėmis ligomis, be to, kiekvienais metais vis daugiau mokslininko draugų susidurdavo su vėžio diagnoze. „Mačiau, kas vyksta aplink, todėl sulaukęs pasiūlymo kurti vaistus geriausioje laboratorijoje, pajutau motyvaciją priimti šį pasiūlymą ir nežinau, ar mano sprendimo nenulėmė moralinės pareigos jausmas“, – savo pasirinkimą paaiškino I. Mellmanas.
Iros Mellmano kelias iš svajonių pasaulio iki moderniausių biotechnologijų vaistų kūrimo buvo vingiuotas, o Danas Chenas savo tikslo link ėjo labai greitai, be didesnių nukrypimų. Jau vaikystėje D. Chenas žinojo, kad bus mokslininku, kaip ir jo tėvai, kurie emigravo į JAV iš Kinijos ir Taivanio bei pradėjo dirbti didelės energijos tyrimų fizikos laboratorijose Kalifornijos Berklio universitete. D. Chenas studijavo Masačiusetso technologijos universitete, vėliau Pietų Kalifornijos universitete ir Stanforde, kur gavo molekulinės biologijos, imunologijos ir medicinos mokslinius laipsnius. Po medicininės onkologijos studijų ir doktorantūros D. Chenas dirbo vieno iš garsiausių imunologo Marko Daviso, kuris atrado T ląstelės receptorių, laboratorijoje.
Kadangi D. Chenas buvo gydytojas bei mokslų daktaras, jis galėjo gydyti vėžiu sergančius ligonius ir kartu tyrinėti jų ligą laboratorijoje.
„Sunku ir įsivaizduoti didesnę motyvaciją, – sakė D. Chenas. – Gydytojas kartu su savo pacientu kovoja dėl gyvenimo. Laboratorijoje galvoji, kaip nugalėti vėžį ir išgelbėti pacientų gyvybes. Viltis, kad supratęs vėžio biologiją galėsi sukurti geresnius vaistus, yra didžiulė. Ši viltis stimuliuoja tave kaip mokslininką, nes žinai, kaip svarbu pasiekti persilaužimą šios ligos gydyme.“

„Mačiau, kas vyksta aplink, todėl sulaukęs pasiūlymo kurti vaistus geriausioje laboratorijoje, pajutau motyvaciją priimti šį pasiūlymą ir nežinau, ar mano sprendimo nenulėmė moralinės pareigos jausmas.“

Ira Mellmanas

 

Deja, ankstyvuoju priešvėžinės imunoterapijos kūrimo laikotarpiu, didelių laimėjimų buvo sunku pasiekti.

ATIDĖTAS PAŽADAS

Priešvėžinė imunoterapija yra naujausias kovos su vėžiu ginklas, nors jos koncepcija buvo sukurta apie 1900 metus. Imuninės sistemos kova su vėžiu turėjo užtikrinti galingą, ilgalaikį gydymo efektą – buvo tikimasi, kad paskiepijus nuo vėžio, organizmas su juo kovos panašiai kaip su svetimkūniu arba peršalimu. Deja, anksčiau sukurti priešvėžinės imunoterapijos vaistai pralaimėjo šią kovą.
„Iš pradžių viskas buvo nustumta į šalį, – prisimena I. Mellmanas. – Tuo metu apie imuninę sistemą buvo žinoma labai mažai, o moksliniu požiūriu darbai nebuvo labai geri.“
„Pradėjome nuo mažų žingsnelių – nuo biologijos, – pasakoja D. Chenas. – Nežinojome, ar reikės 20 metų, kol galėsime padėti ligoniams. Niekas nežinojo, kada pavyks pasiekti persilaužimą“
Dešimtmečius imunologai demonstruodavo imuninės sistemos galimybes atpažinti ir sunaikinti vėžines ląsteles laboratorijoje. Deja, tokių pačių rezultatų, gydant pacientus, nebuvo.
Padėtis pasikeitė, kai mokslininkai geriau ištyrė imuninės sistemos biologines savybes ir išstudijavo naviko mikroaplinkos ypatumus. Ypač daug vilčių suteikė baltymo PD-L1, kuris trukdo imuninei sistemai atpažinti vėžines ląsteles, atradimas.
„Tyrimų pradžioje reikėjo gerokai pavargti, norint surasti nors kokių reikšmingų rezultatų, – prisimena D. Chenas. – Pradėdavai abejoti imunoterapijos svarba. PD-L1 šią situaciją pakeitė iš esmės.“
 

„Dabar galime pasakyti, kuriems pacientams priešvėžinė imunoterapija bus efektyvi. Jų gydymo rezultatas gali pasikeisti.“

Danas Chenas

 

NAUJAS PROJEKTAS

I. Mellmanas apie PD-L1, kaip potencialų taikinį, rašė dar 2005 metais, dirbdamas Jeilio universitete. D. Chenas, prieš prisijungdamas prie „Roche“ komandos 2006 metais, buvo įsitikinęs, kad PD-L1 yra pirmasis kandidatas, galintis pataisyti sutrūkusią imuninio atsako grandinę. Netrukus D. Chenas galėjo išbandyti savo teoriją klinikiniuose tyrimuose ir praktiniame onkologo darbe.
„Imunoterapija visiškai skiriasi nuo kitų vaistų veikimo”“, – teigia D. Chenas. D. Chenas dirba ne tik laboratorijoje, bet ir onkologu Stanforde, todėl išlaiko glaudų emocinį ryšys su pacientais: „Šio gydymo vertė skiriasi. Šiuo metu imunoterapija veikia ne visiems pacientams. Gali būti, kad gydymas bus efektyvus tik 10 ar 20 procentų pacientų.“
„Kai ketvirta, terminaline vėžio stadija sergantis pacientas pagerėja ir grįžta į šeimą ne keliems mėnesiams, bet galbūt trejiems, penkeriems ar dešimčiai metų, tokie pasiekimai yra reikšmingi , – džiaugiasi D. Chenas. – Jeigu paklaustumėte terminaliniu vėžiu sergančių pacientų, ko jie iš tikrųjų norėtų, jų atsakymas toks ir būtų. Jie sutiktų gyventi dar du mėnesius, bet labiausiai norėtų grįžti į normalų gyvenimą.“

PIRMYN Į ATEITĮ

Pastarasis argumentas nulėmė „Roche“ sprendimą iš esmės išplėtoti imunoterapijos tyrimus.
D. Chenui šis sprendimas buvo tarsi viso jo gyvenimo mozaika, susidėliojusi iš studijų, tyrimų ir onkologijos praktikos bei ankstyvo susidomėjimo PD-L1 baltymu etapų. I. Mellmanui, kurio legendinė akademinė patirtis buvo persipynusi su dešimtmečių imunologijos tyrimais, šis darbas tapo galimybe realizuoti savo siekius po teorinių darbų. Abiem mokslininkams buvo uždegta žalia šviesa. Pradėjo tiksėti laikrodis.
D. Chenas prisimena, kad tikslui pasiekti prireikė dviejų metų. Vystymo panelėje atsidūrė nauji vaistai, o „Roche“ tapo pirmaujančia priešvėžinės imunoterapijos tyrimų ir vaistų bendrove. Buvo atrasta naujų faktų apie kasdieninę imuninės sistemos veiklą. Dirbdami šioje srityje mokslininkai visame pasaulyje atrado svarbių naujovių – naujų baltymų, biožymenų, išsiaiškino vėžio, imuninės sistemos, ląstelės biologijos ir klinikinės biologijos savybes. Šie atradimai paskatino daug reikalingų klinikinių tyrimų ir publikacijų.
Akademiniame darbe yra įprasta publikuoti straipsnių apžvalgas. Už tai gaunama naudingų papildomų kreditų. I. Mellmanas suprato, kad tokios publikacijos yra tik ledkalnio viršūnė. Jam kilo idėja ne apibendrinti naujausius straipsnius, bet pabandyti apibendrinti visą priešvėžinės imunologijos raidą.
Priešvėžinė imunologija vis dar yra nauja sritis – joje reikalingos gilios skirtingų sričių žinios. Priešvėžinė imunologija yra labai sudėtingas mokslas – ji susideda iš daugelio elementų, sąveikų, kurias gali paveikti problemos, kilusios dėl sudėtingos šios srities struktūros ir organizavimo. Visos sritys yra sudėtingos, tačiau imuninė sistema yra ypač problematiška. Be to, vėžys turi savo žaidimo taisykles – jis yra visiškai kita biologijos tyrimų sritis.
I. Mellmanas vadovavo mokslininkų tyrėjų komandai. Jis nutarė, kad šios komandos darbas būtų daug lengvesnis, jeigu jie turėtų gerą šios biologinių tyrimų srities žemėlapį – ne skirtingų elementų momentines nuotraukas, bet visą vaizdą. I. Mellmanas į komandą nutarė pakviesti kūrybingą, protingą žmogų, kuris būtų ne siauros srities specialistas. Taigi I. Mellmanas paskambino Danui Chenui, kuris jau anksčiau domėjosi ta pačia tyrimų sritimi.

 

I. Mellmanas vienintelis suprato, kad tokios publikacijos yra tik ledkalnio viršūnė.
 

„IN VINO VERITAS“

Viskas prasidėjo I. Mellmano kabinete – iš pradžių buvo keliamos tik idėjos, kaip turėtų atrodyti „visas paveikslas“ – kaip sąrašas, schema ar paveiksliukas? Tinkamas vaizdas turėjo padėti visapusiškai suvokti problemą.
Buvo linksma — idėjos rutuliojosi greitai ir lengvai. Bendraminčiai klausėsi vienas kito ir tęsė vienas kito mintį, jų idėjos kartojosi. Bediskutuojant prabėgo rytas, vėliau ir popietė. Nuo kalbų pereita prie greitų pažymėjimų planšetėse ir lentose. Aišku, kol kas dar niekas nerašė ant langų, bet tai nebesvarbu. Jie surado kelią į proveržį, bet tikslo kol kas nepasiekė.
Mokslininkai griebėsi biologijos – šį mokslą abu išmanė puikiai. Lentose pasirodė greitai pakeverzoti, nuspalvinti biologiniai simboliai ir žodžiai. Schema buvo baigta, bet labai sudėtinga. Ar buvo galima ją supaprastinti? Paversti visą komplikuotą maišalynę elegantiška schema? Žinios – dar ne viskas, jų mintims reikėjo laisvės.
„Kaip dauguma gerų dalykų, galutinė idėja kilo bare“, – nusijuokė I. Mellmanas. „Roche“ bendrovėje šis baras buvo vadinamas Iros „San Francisko ofisu“. Kai susirinkimas užsitęsdavo po penkių ar šešių vakaro, diskusijos persikeldavo į barą.
„Baras atrodė kaip hipsterių susirinkimo vieta, bet čia visi jautėmės laisvai“, – prisiminė Ira. Jis čia lankėsi su daugybe žmonių. Vakarėliai po darbo su draugais ir bendradarbiais būdavo linksmi, o kai kada ir kūrybingi. Tą dieną Ira bare lankėsi su Danu.

 

Buvo linksma — idėjos rutuliojosi greitai ir lengvai. Bendraminčiai klausėsi vienas kito ir tęsė vienas kito mintį, jų idėjos kartojosi.



„Mes šiek tiek išgėrėme vyno ir tuomet visos mūsų galvose buvusios padrikos mintys susijungė, – nusijuokė D. Chenas. – Mintys susikristalizavo. Kartu subrandintos idėjos ir koncepcijos susijungė į arkos formos schemą. Tai tapo šio darbo pradžia.“
Išsitraukėme parkerius. Minutės pavirto valandomis, idėjos – schemomis. Prieš keletą metų I. Mellmanas publikavo apžvalginį straipsnį žurnale „Nature“. Šiame straipsnyje jis pavaizdavo schemą, kurioje keliais žingsniais apibūdino, kaip imuninė sistema gali sunaikinti vėžį. „Mes žiūrėjome į tą schemą, kai Danas pasakė, kad šis procesas yra rato formos ciklas, – prisimena I. Mellmanas. – Mes turime padidinti vaizdą, kad galėtumėme pamatyti visas reikalingas dalis. Kaip tai padaryti?. Užsisakėme vyno ir dar padirbėjome.“
Kitą dieną „Roche“ grafikos dizainerei Allison Bruce buvo atnešta krūva vynu sulaistytų servetėlių. Tarp Napos vyno dėmių matėsi ratas rodyklių. Rodyklės jungė septynis pripieštus apskritimus.


Priešvėžinio imuninio atsako ciklas

1 iš 10
 

Tai buvo paprastas paveiksliukas – ratas, vaizduojantis, kaip imuninė sistema atpažįsta ir sunaikina vėžinę ląstelę. I. Mellmanas pavadino piešinį „ priešvėžinio imuninio atsako ciklu“. „Kai išgirdau tuos žodžius, supratau, kad turime ir tikslų pavadinimą“, – prisimena D. Chenas.

PAŽADAS ĮVYKDYTAS

„Nemanau, kad tai, ką sukūrėme yra labai kūrybiška, – prisipažino I. Mellmanas. – Tiesiog ši schema buvo kitoks būdas apibendrinti visas žinias, kurios buvo sukauptos priešvėžinio imuniteto srityje. Mes paprasčiausiai sujungėme įvairias skirtingas idėjas ir supratome, kad visos jos susijungia į ciklą! Ir visos turi grįžtamąjį ryšį!“

 

Tarp Napos vyno dėmių matėsi ratas rodyklių. Rodyklės jungė septynis pripieštus apskritimus.

 

D. Chenui ir I. Mellmanui biologija tapo praktiniu įrankiu, padėjusiu sukurti abstraktų priešvėžinio imuniteto modelį.
„Kiekvieno paciento ciklas gali nutrūkti bet kuriame taške. Jeigu galėtumėme nustatyti, kuris taškas yra silpnoji kiekvieno paciento vieta, tuomet galėtumėme surasti, kaip jam padėti, – paaiškino I. Mellmanas. – To mes ir siekėme.“
Modelio sukūrimas buvo paprasta ir nesunkiai įvykdoma užduotis. Pažvelgus atgal matyti, kad sprendimas buvo akivaizdus. „Kai kada geriausi sprendimai yra tie, apie kuriuos galima pasakyti – po velnių, kodėl apie tai nepagalvojau dar prieš penkerius metus? Paprasčiausiai tokia mintis anksčiau nešovė į galvą“, – pasakoja I. Mellmanas.

 

„Filosofiniu požiūriu mes – mokslininkai – turime pareigą padėti daugeliui žmonių.“ 

Danas Chenas


Šių mokslininkų darbo vaisius buvo įvertintas tuoj pat. Modelis greitai paplito. Jų sukurta schema tapo užuomazginiu straipsniu, kuris paskatino priešvėžinės imunoterapijos tyrimus visame pasaulyje.
D. Chenas suprato, kad pasaulinės biotechnologijų bendrovės rungtyniauja tarpusavyje, todėl kūrėjų galvoje šmėstelėjo mintis nesidalinti naująja schema. „Ši mintis truko tik apie 30 sekundžių, – nusijuokė Danas. – Filosofiniu požiūriu mes – mokslininkai – turime pareigą padėti daugeliui žmonių.“
Pastaruoju metu labai sparčiai daugėja naujų atradimų, todėl keičiasi tyrimų profilis ir priešvėžinės imunoterapijos galimybės. Šiandien I. Mellmanas ir D. Chenas dirba su daugiau kaip 20 skirtingų tiriamųjų vaistų, kurie veikia keturis skirtingus ciklo žingsnius. Dabar tai ne naivi svajonė, kaip prieš dvidešimt metų. Šiandien viskas keičiasi labai greitai.
„Taip būna su proveržiais, – sako D. Chenas. – Jie staigūs, pakeičiantys viską iš esmės. Nebereikia ieškoti adatos šieno kupetoje ir tikėtis ją surasti. Viskas akivaizdu. Viskas pasikeičia.“


LT/ONCO/0417/0016